Evaluación in machina de los efectos de las benzodiacepinas y ketamina de uso anestésico clínico sobre descargas neuronales individuales y actividad sináptica de los núcleos de control respiratorio del tallo cerebral

Abstract

La respiración es un patrón, generado en la parte inferior del tallo cerebral. Los centros neuronales ponto-medulares respiratorios controlan este patrón sincronizando las descargas neuronales de las motoneuronas de las metámeras cervicales, toraco-lumbar y craneales, mostrando intensa interacción entre las neuronas inspiratorias del complejo pre Bötzinger, donde la neurona Preinspiratoria (Pre-I) es el marcapaso principal y las espiratorias del complejo Bötzinger los cuales forman el complejo generador central del patrón respiratorio. La red neuronal y los patrones de descarga de las neuronas inspiratorias son intensamente investigadas, así como la presencia de receptores GABA y de glutamato en sus membranas. Se hace necesario investigar el impacto de drogas de extenso uso clínico y anestésico como las benzodiacepinas y la ketamina en estas neuronas y receptores de membrana en varios escenarios frecuentes de temperatura corporal (35, 37 y 40°C) dada la termodependencia de estos efectos. Materiales y Métodos: Se generaron varios escenarios in machina utilizando el simulador electrofisiológico EOTN v.2014a emulando las descargas de la neurona Pre-I ante diversos niveles de actividad sináptica equivalentes a 60 hasta 160% para cada receptor GABAA o NMDA y a diferentes temperaturas en rango clínico, evaluándose el número de potenciales de acción y su amplitud. Resultados: Se produce una disminución progresiva del número de espigas al aumentar la actividad GABAA, en secuencia de intensidad: 35°C (-60,6%), 37°C (-27,2%) y 40°C (-5,8%). La amplitud de las espigas también se redujo siendo más variable e intensa a 40°C (-75%) que a 35°C (-33,7%) y 37°C (-7,4%). El antagonismo NMDA redujo menos intensamente el número de espigas siguiendo la secuencia: 35°C (-8,7%), 37°C (-7,2%) y 40°C (-3,9%) (p<0,01). La amplitud de las espigas también se redujo siendo más variable e intensa a 35°C (-9,6%), 37°C (-4,1%) (p<0,01) y sin cambios a 40°C. Las regresiones dosis-respuesta fueron no lineales para cada tipo de droga. Para todas las dosis equivalentes, se demostró la termodependencia al aumentar progresivamente del número y amplitud del potencial de acción con la temperatura. El agonismo GABAA produce una disminución del número de espigas proporcional a la temperatura, manteniéndose éste en la medida que se aumentó el peso sináptico. La amplitud de las espigas aumentó según la actividad sináptica y la disminución de la temperatura. Al reducir la actividad sináptica de los receptores NMDA (Ketamina) se evidencia un aumento del número de espigas con el aumento de la temperatura, mientras que en hipotermia se observó un aumento de la amplitud de las espigas en todas las mediciones. El análisis de regresión polinomial entre el número de espigas y la actividad GABAA mostró ajustes significativos para 37°C (p<0,01) y 35°C (p<0,02), no así para 40°C. No se encontró ajuste significativo para la amplitud de las espigas en ninguna de las tres temperaturas probadas. La regresión entre la actividad sináptica NMDA y el contaje de espigas fue significativa a 37 y 35°C (p<0,001) y para 40°C (p<0,03). La regresión entre la amplitud de las espigas y la temperatura fue significativa a 37°C (p<0,03) y 35°C (p<0,008), pero no a 40°C. CONCLUSION: La temperatura modifica tanto la cantidad de espigas como la amplitud de éstas dependiente de la actividad sináptica GABAA y NMDA. Los efectos son predictibles, los bloqueos de los receptores GABAA por las benzodiacepinas, así como la ketamina para los NMDA. El bloqueo de la ketamina a la amplitud de las espigas no fue significativo a 40°C, lo que nos hace pensar que la entropía causada por el aumento de la temperatura puede ayudar a que se tenga una mejor respuesta por los receptores al bloqueo causado.